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1#xff0c;单细胞早期、晚期和转移性 LUAD 的细胞动力学变化
2#xff0c;细胞代谢重编程介导的LUAD驱动恶性转移的异质性
3#xff0c;模型构建 S-MMR评分管线构建
4#xff0c;S-MMR 模型的预后评估
5#xff0c; 还开发了S-MMR 评分网络工具
6#xff0c…
目录
1单细胞早期、晚期和转移性 LUAD 的细胞动力学变化
2细胞代谢重编程介导的LUAD驱动恶性转移的异质性
3模型构建 S-MMR评分管线构建
4S-MMR 模型的预后评估
5 还开发了S-MMR 评分网络工具
6S-MMR 评分重塑了 LUAD 中的免疫浸润模式
7S-MMR评分预测免疫治疗疗效的能力
8靶点和药物筛选
9解剖 S-MMR 评分为 3 的恶性细胞
10泛癌分析 最近的研究越来越多地揭示了代谢重编程与肿瘤进展之间的联系。然而代谢重编程对肺腺癌 LUAD 患者间异质性和预后的具体影响仍需进一步探索。在这里我们根据恶性和代谢基因集引入了一个细胞层次结构框架称为恶性和代谢重编程MMR以重新分析178,739个单细胞参考图谱。
亮点大工作量支持向量机、随机森林以及决策树模型等多机器学习框架比单独机器学习模型和算法具有更好的稳健性和精确性。该研究根据 LUAD scRNA-seq 图谱定义了一组与 LUAD 肿瘤发生和细胞代谢重编程相关的基因命名为“MMR”。采用Cox回归、随机生存森林RSF、CoxBoost、支持向量机SVM和梯度提升机GBM等机器学习方法明确了MMR与LUAD预后的关系。我们引入了一种创新的集成学习管道即三阶段 MMR 3 S-MMR并通过遗传算法进行增强。该框架分别在特征工程和模型开发中使用双训练集从而降低了严重过拟合的风险。研究涉及了单细胞、空间代谢组学多组学研究。 1单细胞早期、晚期和转移性 LUAD 的细胞动力学变化 在解开LUAD细胞层次结构的初始阶段我们重新分析了178,739个scRNA-seq细胞覆盖48个样本包括Nln、nLung、tLung、PE、mLN和tL/B组织以及根据经典标记基因对T、B、NK、上皮、巨噬细胞、单核细胞、成纤维细胞、MDC、肥大、血浆、内皮和PDC进行明显分类的细胞。
早期、晚期和转移性 LUAD 的细胞动力学变化。A样品的细胞分布无显著的批次效应。B 来自所有 scRNA-seq 样品的细胞的 t-SNE 图谱通过细胞类型注释着色。C 显示每种细胞类型的代表性标记基因的点图。D 每种细胞类型中来自每种来源组织的比例如图所示。E 折线图显示通过 Ro/e 评分估计的每种细胞类型的组织流行率。F 分级热图显示来自每个来源组织的上皮细胞的 CNV。正常肺源性上皮细胞用作对照参考。红色增益;蓝色损失。G 推断 CNV 的 K 均值聚类以获得癌细胞。H 显示5个K-means聚类CNV分数差异的小提琴图。簇1被指定为正常上皮细胞而其余细胞被归类为恶性细胞。
2细胞代谢重编程介导的LUAD驱动恶性转移的异质性 由细胞代谢重编程介导的 LUAD 驱动的恶性转移之间的异质性。A 正常细胞和恶性细胞之间 GSVA 对每个细胞评分的标志性基因集通路活性的差异。B来自每个来源组织的恶性细胞的代谢途径活动。统计上不显著的值随机排列余P 0.05显示为空白。C 基于恶性细胞和正常细胞之间差异表达基因的 Wilcoxon 秩和检验结果的百分比差异Delta 表示细胞百分比和对数倍数变化。D 显示 1290 个 MMR 基因交叉分析的 UpSet 图。E 1290 MMR基因的DO富集分析。女、女小提琴图 F 和气泡图 G 显示使用 AUCell、UCell、singscore、ssGSEA、AddModulescore 和 Scoreing其他算法的分数之和评分的每种细胞类型的 MMR 基因集的富集分数。H 使用 AUCell、UCell、singscore、ssGSEA、AddModulescore 和 Scoring 评分显示各来源组织的 MMR 基因集富集分数动态变化的小提琴图
3模型构建 S-MMR评分管线构建 A 3 S-MMR 评分的工作流程。B 25个LASSO驱动基因对的基因对信息和危害比。C 47名基础学习者的C指数和标准
4S-MMR 模型的预后评估 5 还开发了S-MMR 评分网络工具 6S-MMR 评分重塑了 LUAD 中的免疫浸润模式 3 S-MMR 评分重塑了 LUAD 中的免疫浸润模式。A 高 3 S-MMR 评分组和低 3 S-MMR 评分组之间癌症免疫周期各个步骤的差异。B 3 S-MMR 评分 riskScore 与基质、免疫和 ESTIMATE 评分之间的相关性。C 3 S-MMR 评分与癌症免疫周期步骤之间的相关性左。3 个 S-MMR 评分与已发表的免疫细胞特征的富集评分之间的相关性右。D 3 S-MMR 评分与 6 种 TIICCD8 T 细胞、CD4 T 细胞、NK 细胞、巨噬细胞、Th1 细胞和树突状细胞浸润水平之间的相关性采用 6 种独立算法计算。E 表示高 3 和低 3 S-MMR 评分组之间病理 HE 染色变化的图像TCGA 数据库。F从左到右mRNA表达中位归一化表达水平;表达与甲基化基因表达与 DNA 甲基化 β 值相关;扩增频率在特定亚型中扩增 IM 的样本分数与所有样品中的扩增分数之间的差异;以及高 3 和低 3 S-MMR 评分组对 75 个 IM 基因的缺失频率作为扩增。缩写*P 0.05;**P 0.01;P 0.001。
7S-MMR评分预测免疫治疗疗效的能力 S-MMR 评分预测免疫治疗效果的能力。A-FTIDE A、功能障碍 B、排除 C、CD8 D MDSC E 和 Merck18 F 评分的小提琴图。G 子图算法预测高低 3 个 S-MMR 评分组对 CTLA4 和 PD-1 抑制剂的反应。H 高低 3 S-MMR 评分组患者之间免疫检查点曲线的相对表达水平的箱线图。I-NGSE126044 I-J、GSE35640 K-L 和 GSE78220 M-N 队列中免疫治疗反应者和非反应者之间 3 个 S-MMR 评分的差异。O-PT-SNE 降低映射了 SD 和 PR 患者 O 的细胞分布以及 GSE207422 数据集中 3 个 S-MMR 评分 P 的分布。Q GSE207422数据集中 SD 和 PR 患者之间 3 个 S-MMR 评分的小提琴图。R 通过 R 估计高低 3 个 S-MMR 组的组织偏好O/E在GSE207422数据集中。S-TT-SNE 降低映射了 SD 和 PR 患者 S 细胞的分布以及 GSE145281 数据集中 3 个 S-MMR 评分 T 的分布。U GSE145281数据集中 SD 和 PR 患者之间 3 个 S-MMR 评分的小提琴图。V 高低 3 个 S-MMR 组的组织偏好通过 R 估计O/E在GSE145281数据集中。缩写*P 0.05;**P 0.01;P 0.001
8靶点和药物筛选
首先我们进行了 Spearman 相关性分析以探索 TCGA-LUAD 队列中 3 个 S-MMR 评分与潜在药物靶点表达水平之间的关联。由此我们确定了一组与评分呈正相关的共享基因将这些基因指定为 3 S-MMR 评分的相关靶标。随后通过使用肺癌细胞系对 CERES 评分和 3 S-MMR 评分进行 Spearman 相关性分析我们继续确定 54 个依赖于不良预后的靶点。 9解剖 S-MMR 评分为 3 的恶性细胞 解剖 S-MMR 评分高 3 的恶性细胞。AMonocle2推断的恶性细胞的发展轨迹。3 S-MMR 评分高的恶性细胞主要位于分化根部3 S-MMR 评分低的恶性细胞主要位于中点和终点状态。B恶性细胞中3个S-MMR评分相关基因沿假时间的热图。C 热图显示了高 3 S-MMR 评分恶性细胞和低 3 S-MMR 评分恶性细胞之间不同 TFs 激活的热图。D、ETFs 在恶性细胞高 D 和低 3 S-MMR E 评分之间的最高活性。RSS 表示调节子特异性评分。女、女所有细胞类型的细胞聊天分析。显示了相互作用的数量和相互作用强度。HI显示 SPP1 信号通路推断的细胞间通信网络的分层图。J HE染色显示stRNA样品的组织学不同区域。黄色癌症区域。K 3 S-MMR评分强度的空间图。L利用RCTD算法识别空间图中不同细胞类型的分布。
10泛癌分析 A 33 种癌症类型中 3 个 S-MMR 评分的 Cox 回归分析。红色表示 P 0.05 显著性结果。B 个别癌症类型的平均 3 S-MMR 评分。组织类型、癌症类型和平均 3 S-MMR 评分从内圈到外圈显示。C-N在 12 种癌症中3 个 S-MMR 评分的 Kaplan-Meier 生存曲线显著对数秩检验
参考文献Architecting the metabolic reprogramming survival risk framework in LUAD through single-cell landscape analysis: three-stage ensemble learning with genetic algorithm optimization
